“十四五”期間，青島海洋藥物形成“聚集開發(fā)、梯次產(chǎn)出”的發(fā)展態(tài)勢，最近兩年多已有3個海洋創(chuàng)新藥物獲批臨床

向海問藥，青島加速打造“藍色藥庫”

 青島海洋生物醫(yī)藥研究院科研人員正在進行海洋藥物研發(fā)。

青島日報／觀海新聞記者 李勛祥

“藍色藥庫”開發(fā)計劃再獲新突破。

近日，由中國海洋大學(xué)、青島海洋生物醫(yī)藥研究院（簡稱“海藥院”）、青島海濟生物醫(yī)藥有限公司聯(lián)合研發(fā)的LY104注射液（簡稱“LY104”）正式通過國家藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審查，獲得《藥物臨床試驗批準通知書》。該海洋藥物擬應(yīng)用于慢性阻塞性肺?。ê喎Q“慢阻肺”）的治療，有望為這一高發(fā)慢性呼吸道疾病的治療提供新的解決方案。

LY104是繼BG136、LY102之后，“藍色藥庫”第3個獲準開展臨床試驗的海洋藥物。在2年多的時間里，青島已有3個海洋創(chuàng)新藥物獲批臨床，有力表明以海藥院為代表的青島海洋藥物研發(fā)力量在新藥發(fā)現(xiàn)、熟化開發(fā)方面臻于成熟。

海洋藥物和生物制品產(chǎn)業(yè)是海洋戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)?！笆奈濉逼陂g，青島產(chǎn)學(xué)研高效協(xié)同創(chuàng)新，不斷向海問藥，海洋藥物形成“聚集開發(fā)、梯次產(chǎn)出”的發(fā)展態(tài)勢，加快打造中國“藍色藥庫”。

加快新藥發(fā)現(xiàn)

從海洋中尋找新的藥物，被認為是新世紀解決人類健康問題的新希望。這是因為高鹽、低溫、缺光等海洋極端環(huán)境，能夠?qū)е潞Ｑ笊锂a(chǎn)生一些結(jié)構(gòu)奇特、生物活性多樣的化合物，這些產(chǎn)物為研發(fā)治療癌癥、心血管疾病等的藥物提供了重要資源。據(jù)統(tǒng)計，目前全球已從海洋生物中發(fā)現(xiàn)4萬多個化合物，其中一半以上符合“類藥五原則”，具備成為藥物的可能性，開發(fā)潛力巨大。

“十四五”期間，國家大力支持發(fā)展海洋藥物和生物制品產(chǎn)業(yè)，在《中華人民共和國國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十四個五年規(guī)劃和2035年遠景目標綱要》中，明確提出培育壯大海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。“近年來，在中國工程院院士、海藥院理事長管華詩倡導(dǎo)發(fā)起的中國‘藍色藥庫’開發(fā)計劃下，我們加快以海洋生物資源為基礎(chǔ)，研發(fā)治療腫瘤、心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等重大疾病的海洋藥物和生物制品?！焙Ｋ幵盒滤巹?chuàng)制部部長夏萱說。

慢阻肺是最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，該疾病的產(chǎn)生與人口老齡化、吸煙和空氣污染息息相關(guān)。2018年發(fā)布的《中國成人肺部健康研究》調(diào)查結(jié)果顯示，我國慢阻肺病患者數(shù)近1億，60歲以上人群患病率已超過27％。慢阻肺是我國第三大致死性疾病，我國每年因慢阻肺病死亡的人數(shù)超100萬，平均每分鐘死亡2．5人。

這些驚人數(shù)字，深深觸動了從事藥理研究的中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院教授郝杰杰?！爸委熉璺蔚某Ｓ盟幬镆话闶谴龠M患者支氣管擴張以保持通氣，對疾病癥狀進行控制緩解，但很難從根本上遏制疾病的進展?！笔堋八{色藥庫”計劃鼓舞，從2018年開始，她帶著學(xué)生挖掘海洋這個“資源寶庫”，從海洋中尋找一種化合物，來突破慢阻肺治療的瓶頸問題。

“當時，全球從海洋生物中發(fā)現(xiàn)的化合物沒有現(xiàn)在這么多，但也有3萬多個。我們就通過早期的人工智能技術(shù)對這3萬多個化合物進行篩選，再結(jié)合實驗室構(gòu)建的多層次細胞和動物水平的功能驗證，即人工智能技術(shù)與模式動物篩選技術(shù)相結(jié)合，經(jīng)過3年時間，最終從海洋苔蘚蟲中精準發(fā)掘出一類具有活性的新結(jié)構(gòu)化合物。這就是LY104的來源。”郝杰杰回憶說。

不只是LY104。通過建立“智能超算＋生物實測”的海洋創(chuàng)新藥物篩選體系，海藥院不斷對可能成藥的分子進行優(yōu)選，大幅提升了發(fā)現(xiàn)具有開發(fā)前景的海洋化合物的速度，提高了海洋藥物篩選準確率，篩選出了LY102等抗乙肝病毒海洋化合物，為海洋藥物研發(fā)提供了物質(zhì)來源。

協(xié)同技術(shù)攻關(guān)

2021年，郝杰杰將LY104項目從中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院帶到海藥院，希望借助海藥院這一海洋生物醫(yī)藥孵化平臺實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，研發(fā)出一款治療慢阻肺的海洋藥物。彼時，海藥院熟化孵化的第一個海洋藥物項目——抗腫瘤BG136項目已經(jīng)完成臨床前研究，正在開展臨床試驗申報；抗乙肝病毒藥物LY102項目處于臨床前研發(fā)階段。在系統(tǒng)指導(dǎo)和協(xié)調(diào)下，LY104的研發(fā)進入了快車道。

這一系列海洋藥物的研發(fā)，是創(chuàng)新體制機制實現(xiàn)協(xié)同技術(shù)攻關(guān)的典范。

BG136項目的實施，是一次多學(xué)科聯(lián)合攻關(guān)海洋藥物的嘗試。參與該項目的科研人員深刻認識到，海洋藥物研發(fā)涉及藥理藥效、制劑制備、質(zhì)量分析與測試等多個學(xué)科，必須多學(xué)科交叉融合、協(xié)同技術(shù)攻關(guān)才能快速取得突破。該項目設(shè)總負責人，以及藥學(xué)研發(fā)小組、藥理藥效研發(fā)小組、藥劑學(xué)小組與藥代小組等多個小組，總成員近80人，最終全面完成了BG136系統(tǒng)藥學(xué)、藥效學(xué)、藥理毒理學(xué)等臨床前研究，并在海洋化合物篩選與評價、原料藥生產(chǎn)、制劑制備、質(zhì)量分析與測試等方面形成了一批核心技術(shù)和一整套規(guī)范流程。

BG136于2022年12月通過審查，進入臨床試驗階段，是國際首個進入臨床試驗的免疫抗腫瘤海洋多糖類藥物。在BG136項目的基礎(chǔ)上，LY102項目更進一步，首次全面采用有組織科研的統(tǒng)籌制項目管理，項目負責人“權(quán)力”大大加強。臨床前研究期間，基于項目需求遴選海藥院不同平臺的科研人員組成LY102項目團隊，被抽調(diào)科研人員主要受項目負責人調(diào)度，項目完成后再回到各自平臺崗位，協(xié)同配合更加高效。2024年3月，抗乙肝病毒藥物LY102正式通過國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心審查，進入臨床試驗階段。

有了BG136、LY102項目的實施經(jīng)驗，LY104項目孵化速度得以加快?！俺蔀長Y104項目負責人后，我們組建了近20人的團隊協(xié)同攻關(guān)。臨床前研究階段，項目也曾碰到很多‘瓶頸’難以解決。在‘藍藥總師’（中國海洋大學(xué)‘藍色藥庫’高層次人才計劃項目總師）、海藥院院長杜冠華的統(tǒng)籌規(guī)劃和全面指導(dǎo)下，海藥院發(fā)揮平臺資源整合和成果轉(zhuǎn)化能力，為項目提供了從實驗室到中試研究的全鏈條研發(fā)保障?！焙陆芙苷f，“比如，原料藥的雜質(zhì)控制，在當時是一個巨大的挑戰(zhàn)。杜冠華憑借其新藥研發(fā)的深厚積淀，指導(dǎo)團隊通過不斷調(diào)整制備工藝，顯著提升純度至99．9％，解決了雜質(zhì)殘留與純化難題。”

今年8月，抗慢阻肺藥物LY104順利進入臨床階段。“如果沒有海藥院這個平臺的支撐，沒有各個學(xué)科協(xié)同技術(shù)攻關(guān)，LY104僅在高校實驗室里很難實現(xiàn)孵化。”郝杰杰感慨道。

推動梯次產(chǎn)出

在海洋生物醫(yī)藥領(lǐng)域，海洋創(chuàng)新藥物一直是“研發(fā)難度最大”的“頂流”，背后考驗的是較高的基礎(chǔ)研究厚度、技術(shù)攻關(guān)強度和成果轉(zhuǎn)化能力。而“藍色藥庫”開發(fā)計劃新藥板塊的重點就是研發(fā)海洋創(chuàng)新藥物。

所謂海洋創(chuàng)新藥物，是指來源于海洋，具有全新藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)或全新藥理作用機制的藥物，它不是對現(xiàn)有療法的補充或改良，而是與現(xiàn)有治療藥物具有本質(zhì)區(qū)別，是“從0到1”的原始創(chuàng)新。BG136、LY102、LY104均是海洋創(chuàng)新藥物。

臨床前研究顯示，BG136通過與免疫細胞表面糖受體結(jié)合，靶向激活機體先天免疫系統(tǒng)功能，進而發(fā)揮抗腫瘤作用，不僅在抑制腫瘤生長、抗腫瘤轉(zhuǎn)移方面具有明顯的效果，而且能有效減少放化療藥物引起的白細胞和血小板數(shù)量下降這一副作用；LY102可通過對病毒和機體的雙重作用達到治療乙肝的目的，在顯著降低乙型病毒肝炎表面抗原HBsAg表達的同時，能夠?qū)Ω闻K損傷發(fā)揮良好的修復(fù)作用，抑制炎癥發(fā)生；LY104既能通過舒張支氣管直接緩解呼吸困難癥狀，又可通過抑制肺部炎癥反應(yīng)改善肺功能，也能借助調(diào)節(jié)組織代謝機制對受損肺細胞實現(xiàn)一定的修復(fù)作用，形成“對癥＋對因”的雙重藥理機制。

目前，國內(nèi)外公認的海洋創(chuàng)新藥物有16個，其中有2個來自中國，都來自青島。當下，青島又有3個海洋創(chuàng)新藥物處于臨床試驗階段，充分彰顯青島在促進海洋藥物創(chuàng)新發(fā)展方面的硬實力。

“自我們創(chuàng)造性地提出了‘概念驗證—技術(shù)突破—跨越奪標’階段式項目管理模式以來，多個海洋藥物陸續(xù)進入臨床，驗證了我們這一模式的可行性與先進性?！毕妮嬲f，“概念驗證”主要分析研究目標物質(zhì)是否具有治療優(yōu)勢、是否符合臨床未滿足需求等；如果概念可行，再進一步開展“技術(shù)突破”，突破藥品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、給藥方式與劑量、安全性控制、藥效與作用機制確證等技術(shù)瓶頸；最后的“跨越奪標”階段，則以申報相應(yīng)的產(chǎn)品批件為目標，按照國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心相關(guān)規(guī)范組織開展系統(tǒng)性臨床前研究，并取得相應(yīng)的批準文件。如此，推動科研團隊高效協(xié)同、高質(zhì)量完成臨床前研究，推動“藍色藥庫”聚集開發(fā)、梯次產(chǎn)出。

夏萱補充說，目前海藥院已形成了海洋藥物開發(fā)梯隊，除BG136、LY102、LY104外，還有數(shù)十個海洋藥物處于概念驗證階段，有10余個正在進行技術(shù)突破，有5個處于跨越奪標階段，正在推進系統(tǒng)臨床前研究?！啊{色藥庫’開發(fā)計劃面向全社會開放。進入‘十五五’，除孵化自己的科研成果外，我們也非常歡迎國內(nèi)外團隊來海藥院進行海洋藥物的轉(zhuǎn)化，一起來打造‘藍色藥庫’，一起實現(xiàn)我們的共同夢想，推動更多海洋藥物從實驗室走向市場，更好造福人類。”